Das Hospital zum Heiligen Geist entstand während der mittelalterlichen Blütezeit der Reichsstadt Wetzlar. Erstmals wird in einer Urkunde aus dem Jahr 1262 das „hospitale pauperum“ erwähnt. Die Anfänge dieser wohltätigen Einrichtung liegen jedoch im Dunkeln. Möglicherweise bildete die Siedlung einer reichen Bürgerfamilie die Grundlage. Offenkundig hatte jedoch von Anfang an der Stadtrat die Oberaufsicht inne. Selbst in der Zeit des wirtschaftlichen Wohlergehens bis in die Mitte des 14. Jahrhunderts gab es in Wetzlar eine große Zahl bedürftiger Armer, die im Hospitalhof Unterhalt erhoffen durften. Ihre aus Dankbarkeit gesprochenen Gebete und Fürbitten in den Gottesdiensten galten als besonders hilfreich, so dass viele vermögende Wetzlarer Bürger das Hospital mit Stiftungen und Schenkungen unterstützten.

Es entwickelte sich dadurch bis zum Ende des 15. Jahrhunderts zu einem der reichsten Grundbesitzer der Stadt. Das Hospital lag außerhalb der Altstadt, am Rande der Vorstadt Langgasse, jenseits der Steinernen Lahnbrücke. Durch die Nähe zum reinigen Wasser und zur Straße nach Köln und Antwerpen eignete es sich bestens zur Beherbergung von durchreisenden Pilgern, Bettlern und Kranken.

Ein mittelalterliches Hospital war undenkbar ohne eine eigene Kirche oder zumindest eine Kapelle. Die Wetzlarer Spitalkapelle war im Lauf der Jahrhunderte allerdings so baufällig geworden, dass sie 1752 geschlossen werden musste.